                                                             Informer et accompagner
                                                             les professionnels de l’éducation   Cycles 2                          3 4
                                     Sciences de la vie et de la Terre
                                       Mettre en œuvre son enseignement dans la classe

                                       Thème 3 : le corps humain et la santé



                                      Une nouvelle biologie, qui prend mieux
                                              l’évolution en compte

                              1. Le caractère aléatoire de l’expression génétique
                              Dans le numéro du journal Science du 16 août 2002 un article fit grand bruit. Un même gène,
                              dans des cellules présumées identiques, dans un environnement identique, ne s’exprime pas
                              de la même façon. C’est le fruit d’une variabilité fondamentale qui résulte du comportement
                              aléatoire de la machinerie cellulaire, comportement que nous avons désormais les moyens
                              techniques de détecter, et surtout la prédisposition intellectuelle pour l’accepter. En effet,
                              nous aimions bien penser auparavant que l’ordre apparent à grande échelle (celui du « bon
                              fonctionnement » de l’organisme) provient d’un ordre à petit échelle, ordre donné par des
                              instructions, des donneurs d’ordre, un programme. L’expression aléatoire des gènes suivie
                              de phénomènes sélectifs nous offre désormais à penser un ordre à grande échelle (celle de
                              la population) à partir de variations désordonnées parmi la multitude à petite échelle. Le
                              caractère stochastique, c’est-à-dire aléatoire, de l’expression génétique était démontré, et n’a
                              fait que se confirmer depuis. Il a des répercussions désormais considérées comme capitales
                              pour le destin des cellules. Pour comprendre le fonctionnement des cellules, et plus largement
                              les régularités de l’organisme, les modèles mécanistes, réductionnistes et ultra-déterministes
                              du rôle des gènes ont progressivement laissé la place à une biologie probabiliste, où le hasard
                              et la sélection naturelle entrent au cœur même des cellules. Pour forcer le trait et mesurer
                              l’ampleur du changement de point de vue, on pourrait dire que « l’ADN fonctionne comme
                              un générateur aléatoire de protéines soumis à des contraintes sélectives imposées par son
                              environnement (Pour La Science n° 385, novembre 2009, p. 90). Les journaux français de
                              vulgarisation scientifique se feront l’écho de cette nouvelle biologie et de ses conséquences (La
                              Recherche, Octobre 2009, Pour La Science, Novembre 2009, Pour La Science dossier spécial
                              Décembre 2013).


                              2. La sélection naturelle entre dans le corps
                              À quoi sert la sélection naturelle ? Nous avons appris à l’école qu’elle expliquait l’évolution des
                              espèces. Qu’elle expliquait le changement. La variation dans les populations d’êtres vivants
                              se fait dans toutes les directions, pas nécessairement selon les besoins futurs des individus
                              qui les subissent. Les individus ont donc des aptitudes différentes. Le nombre de descendants
                              qu’ils auront, et donc celles des aptitudes héritables qu’ils transmettront, dépendent des
                              conditions locales du milieu dans lequel ils sont. Si l’on peut se permettre une métaphore,
                              « la variation propose, le milieu dispose ». Si le milieu change, à long terme, les populations,
                              et donc l’espèce, vont changer. Certes, cela reste vrai aujourd’hui, mais c’est insuffisant.
                              Au vingtième siècle, nous avons oublié qu’à court terme la sélection naturelle peut être
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  Thème 3 : le corps humain et la santé




                              Il y a une raison à cet oubli. Au vingtième siècle, Ernst Mayr, l’un des principaux acteurs de la
                              théorie synthétique de l’évolution, pratique ce qu’on appelle un « réalisme de l’espèce ». Pour
                              lui, l’espèce est conçue ici et maintenant, en gros comme des populations dans lesquelles et
                              entre lesquelles les gènes circulent. L’espèce est réelle. Pourtant, avec Simpson, l’espèce est
                              conçue dans la profondeur du temps, et ce n’est qu’à cette condition que peut apparaître son
                              caractère conventionnel, et non réel. Mais dans ce que va retenir la théorie synthétique de
                              l’évolution, en gros entre 1937 et 1977, c’est que les espèces existent dans le monde matériel.
                              Le rôle de la sélection naturelle va donc consister principalement à expliquer le changement
                              des espèces. Pourtant, si l’on relit attentivement Charles Darwin, la sélection naturelle est
                              d’abord une source de stabilisation. Elle ne sera une source de changements que si le milieu
                              change significativement. Il est remarquable de constater que le sous-titre du fameux livre
                              « L’Origine des espèces » ne comporte pas le mot « évolution », ni « transformation », ni «
                              transmutation ». Il comprend le mot « préservation » : « L’Origine des espèces par le moyen
                              de la sélection naturelle, ou la préservation des races favorisées au cours de la lutte pour
                              l’existence ». Pour résumer, pour Ernst Mayr, la sélection naturelle explique le changement
                              de espèces ; pour Darwin la sélection naturelle explique la préservation momentanée d’une
                              moyenne des organismes, une ressemblance à laquelle nous donnons un nom d’espèce. Pour
                              Mayr, l’espèce est réelle, pour Darwin elle est conventionnelle. Mayr se demande pourquoi et
                              comment ce qui est régulier (l’espèce) change, Darwin se demande pourquoi ce qui change
                              tout le temps (les variations des individus) arrive encore à offrir à nos yeux une régularité (une
                              ressemblance). Cet oubli du XXème siècle aura des conséquences considérables. En effet, la
                              biologie aura besoin d’un principe de changement pour expliquer l’évolution des espèces, mais
                              d’un principe de stabilité pour expliquer la régularité de la structure et du fonctionnement
                              du corps et de ses organes. Comme la sélection naturelle n’est pas regardée comme un
                              principe de régularité, elle ne sera pas utilisée en médecine ni en physiologie, ni en biologie
                              moléculaire, ni en biochimie, aux échelles concernées. Ce principe de régularité résidera dans
                              une métaphore importée en biologie depuis la cybernétique, celle du programme génétique.
                              Dans le dernier tiers du XXème siècle, on enseignera encore à l’université que toutes les cellules
                              d’un corps ont le même « programme », et même la même « information génétique », la
                              différenciation cellulaire ne résultat que de l’allumage différents de diverses parties de ce
                              même programme.

                              Aujourd’hui, nous savons que cela est faux. Au sein d’un même corps biologique, les cellules
                              subissent et enregistrent des variations génétiques. Ces cellules se divisent, et lors de la
                              mitose, transmettent ces variations. Nous sommes donc en face de cellules faisant état de
                              variabilité et d’héritabilité, et à partir de là, de cellules sélectionnables. Le couple variation-
                              sélection naturelle est massivement entré dans le corps comme source de régularités à la
                              charnière XXème-XXIème siècle. Depuis la démonstration faite au niveau moléculaire du caractère
                              aléatoire de l’expression génétique en 2002, la biologie d’aujourd’hui est mûre pour reconnaître
                              que des phénomènes sélectifs à petit échelon sont source de stabilité, de régularités dans
                              l’organisme à plus grande échelle, là où l’on mobilisait jadis la notion de « programme »,
                              devenue de moins en moins utile. Ces phénomènes ont commencé en immunologie, avant
                              de toucher les neurosciences, le développement embryonnaire, et la cancérologie. Les
                              bouleversements peuvent en être considérables. L’actualité nous démontre que l’évolution, et
                              plus exactement la sélection naturelle, est utile à concevoir à tous les étages de la biologie.

                              Par exemple, deux articles récents montrent l’actualité des deux piliers de la théorie
                              darwinienne de l’évolution pour l’interprétation des tumeurs cancéreuses. Ces deux
                              piliers sont le principe de sélection naturelle, d’une part, et la filiation généalogique avec
                              modification, d’autre part. S’agissant du premier pilier, Enriquez-Navas et al. consacrent les
                              thérapies darwiniennes contre le cancer qui font de la sélection une source de stabilité. Pour
                              comprendre de quoi il s’agit, faisons un petit retour en arrière. Tout d’abord, il faut savoir
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  Thème 3 : le corps humain et la santé




                              qu’une tumeur cancéreuse détient une variabilité génétique considérable, supérieure à toute
                              la diversité somatique partout ailleurs dans l’organisme. Jadis, nous pensions que pour
                              guérir un patient, il fallait éradiquer les cellules tumorales prolifératives. D’où les traitements
                              anti-cancéreux agressifs qui, à l’image des abus d’antibiotiques sur les populations de
                              bactéries, finissaient par sélectionner involontairement des quelques cellules prolifératives
                              résistantes au traitement (ce que les cancérologues appellent « competitive release »). Il s’en
                              suivait parfois une bouffée de métastases qui tuait le patient. Le changement auquel nous
                              assistons n’est pas que technologique, il est aussi dans nos idées : en réalité, les cellules sont
                              prolifératives par défaut. C’est un équilibre sélectif et un dialogue cellulaire qui canalisent,
                              régulent le potentiel prolifératif de chacune, exactement à l’image de ce qui se passe avec
                              les espèces dans un écosystème. Ce qu’on croyait être la conséquence –la prolifération-
                              n’est qu’un état par défaut, et ce qu’on croyait être la cause –la présence d’une mutation «
                              driver » dans un gène- n’est qu’une prédisposition susceptible d’être canalisée, mais qui ne
                              l’est pas en présence d’une instabilité sélective ou d’un déficit de dialogue. En cherchant à
                              éradiquer les cellules tumorales, on ne rétablit ni dialogue, ni équilibre sélectif. On s’attaque
                              à la conséquence, pas à la cause. Enriquez-Navas et al. montrent que les thérapies chimiques
                              utilisant des raisonnements adaptatifs sont plus efficaces que les thérapies éliminatives. Les
                              doses de substances anticancéreuses utilisant le coût en fitness du phénotype résistant sont
                              fortes au début, puis aléatoires ensuite, pour maintenir une sélection naturelle modérée qui
                              engage la tumeur dans une stabilité de cohabitation entre phénotypes cellulaires, laquelle
                              requiert ensuite des doses décroissantes de substances. Ils montrent par là que les bonnes
                              thérapies ne devraient pas être fondées l’éradication mais sur une biologie évolutionniste.
                              Un autre article (Zhao et al.) s’intéresse à l’autre pilier, la filiation avec modification, en
                              montrant que l’on peut reconstruire une phylogénie des cellules de la tumeur cancéreuse
                              avec reconstruction des mutations somatiques ancestrales et inférence des temps de
                              divergence entre lignées de cellules métastasiques. L’une des conclusions est que les
                              cellules métastasiques ne sont pas nécessairement tardives dans la tumeur, mais peuvent
                              apparaître dès le départ dans la tumeur primitive, et ceci avant même que le diagnostic ait eu
                              le temps d’être dressé. La phylogénie permet de dresser l’ordre d’apparition des mutations
                              signalétiques du cancer, permettant de développer des thérapeutiques anti-cancéreuses
                              spécifiquement tournées vers ces mutations « signalétiques» primitives, et pour cela rendues
                              plus efficaces. Les thérapies anti-cancéreuses vont être profondément revues, conséquence
                              de l’introduction de la sélection naturelle comme principe de compréhension des phénomènes
                              du corps.


                              3. Heritabilité étendue
                              Depuis une vingtaine d’années la biologie adopte une plus grande flexibilité concernant
                              l’héritabilité. Ce qu’une population transmet à la génération suivante n’est plus qu’une affaire
                              d’ « information génétique » qui serait codée dans le fameux ADN. Tout ce qui varie et qui
                              se transmet est susceptible de subir, à l’échelle de la population, les effets de la sélection
                              naturelle, et donc de concerner ce qu’on appelle l’évolution. Certes, les gènes continuent
                              de transmettre ; seulement voilà ils ne sont plus les seuls. Une partie de ce que subit
                              l’individu laisse des marques chimiques sur cet ADN, des « étiquettes » qui conditionnent
                              la « lecture » des gènes. Ce sont les marques épigénétiques. Certes, une mère transmet
                              une partie de ses gènes à son enfant, cependant elle lui transmet aussi, après sa naissance,
                              sa flore du tube digestif. Et l’on sait aujourd’hui à quel point celle-ci est importante pour
                              la santé et le phénotype de l’individu. Il en va de même pour la flore cutanée. Par exemple,
                              une phylogénie des acariens de la flore cutanée résidente a été faite, elle correspond
                              parfaitement à la généalogie des familles. Cela signifie que la transmission est assez fidèle.
                              C’est la même chose pour les habitudes alimentaires qui, dans la population, ont tendance
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  Thème 3 : le corps humain et la santé




                              en retour à sélectionner certains gènes intervenant dans l’assimilation de composantes de
                              la nourriture. Cela est vrai à d’autres échelles d’observation : on sait aujourd’hui que des
                              cellules somatiques (les cellules d’un même corps) présentent entre elles de la variation
                              génétique. Comme ces cellules se divisent par mitoses, ces variations sont transmises, et
                              sont donc susceptibles de subir au sein même du corps des effets sélectifs. Ces constats
                              sont courants aujourd’hui dans les neurosciences, en immunologie, en cancérologie par
                              exemple. L’héritabilité dont nous parlons concerne donc aussi d’autres niveaux d’analyse des
                              phénomènes biologiques. L’évolution du XXIème siècle n’a plus les yeux rivés sur le seul ADN.
                              C’est, « à tous les étages » d’un organisme que des caractéristiques sont susceptibles de
                              varier et de se transmettre. Le gène est désormais un partenaire, pas un notaire.

                              Remarquons pour finir que l’on a coutume de dire que l’épigénétique annonce le retour de
                              Lamarck. Cette idée courante est erronée à plusieurs titres. Premièrement parce qu’elle
                              repose sur l’idée, en arrière-fond, que la différence entre Lamarck et Darwin résiderait
                              dans l’héritabilité des caractères acquis au cours de la vie individuelle, qui serait admise
                              par Lamarck et non par Darwin. C’est une erreur historique : Darwin l’admettait également
                              (il ne connaissait pas les mécanismes fins de l’hérédité). Ce qui fait la différence entre ces
                              deux auteurs tient surtout à deux idées. Lamarck s’intéresse à l’origine de la variation dans
                              les populations, Darwin la tient pour acquise et s’intéresse surtout aux conséquences de la
                              variation. Pour Lamarck, la variation apparaît en fonction des besoins de celui qui la porte,
                              tandis que pour Darwin la variation apparaît au hasard, indépendamment de ces besoins.
                              Pour Lamarck, le changement accumulé dans un lignage individuel reflète le changement
                              de toute la population : il n’y a pas de différence de niveau entre aptitude et adaptation. Chez
                              Darwin, ces deux niveaux sont découplés : les changements d’un lignage individuel ne reflète
                              pas nécessairement la moyenne des changements stabilisés dans la population. Aptitude
                              (de l’individu) et adaptation (de l’espèce) sont deux qualités distinctes qui correspondent à
                              deux échelles d’observation. L’épigénétique moderne est darwinienne : en effet, les marques
                              épigénétiques ne sont pas nécessairement bénéfiques aux individus qui les ont. L’héritabilité
                              épigénétique des comportements et des effets du stress en est un exemple.

                              Enfin, et ce n’est pas nouveau, l’environnement intervient dans l’expression génétique,
                              manifestant chez les organismes ce qu’on appelle une plasticité. Par exemple, chez certaines
                              espèces de papillons, la couleur des ailes dépendra du degré d’humidité dans l’environnement.
                              En retour, une bonne partie des organismes modifient leur environnement, ce qui fait que
                              ce qui reste stable, ou bien évolue, ce sont même parfois des boucles d’interactions. Le
                              gène dépend de ses protéines environnantes, il dépend de l’environnement, il est donc un
                              partenaire, il n’est plus conçu comme un « régisseur absolu », le détenteur d’un programme.
                              La biologie du XXIème siècle est donc à même de reconnaître l’évolution par sélection
                              naturelle (ou dérive) à tous les niveaux de l’organisation biologique où l’on trouve de la
                              variation et de l’héritabilité de cette variation, et l’on sait aujourd’hui que ces phénomènes
                              ne concernent pas que les gènes. Cela ne bouleverse pas tant la théorie de l’évolution, cela
                              bouleverse surtout la médecine et une certaine conception de la génétique (y compris la
                              génétique du développement embryonnaire) qui, dans la seconde moitié du XXème siècle,
                              furent trop centrées sur les gènes et le tout-ADN.




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  Thème 3 : le corps humain et la santé




                              Dès lors, il n’existe pas un mécanisme différent pour expliquer le développement
                              (l’ontogenèse) ou l’apparition et le maintien (le programme) d’un individu d’une part, et
                              l’apparition et la stabilité d’une espèce d’autre part (la phylogénèse). C’est la sélection
                              naturelle qui permet d’expliquer à la fois les stabilités relatives, et les changements lorsque
                              l’environnement change, aux deux niveaux d’observation. D’où la proposition d’un nouveau
                              mot, l’ontophylogenèse, pour redonner cohérence à la biologie.

                              Les conséquences de ces bouleversements, c’est que la biologie du XXIème siècle est moins
                              centrée sur l’ADN et moins encline à parler de « programme génétique ». La métaphore est
                              tellement revisitée qu’elle s’étiole et s’estompe. Il s’agit là de la fraction des chercheurs qui
                              réfléchissent sur la biologie. Dans le public, dans les programmes scolaires récents et pour
                              une majorité de chercheurs non biologistes, la biologie du XXème siècle, génocentrée, ADN-
                              centrée, excessivement réductionnisme et déterministe, reste dans les esprits. La notion de
                              gène reste importante, mais son statut et sa contribution sont au cœur des discussions. Si le
                              gène n’est qu’un partenaire, alors la différence de statut entre « génotype » et « phénotype
                              » s’estompe. La notion de « plan d’organisation » n’est qu’une métaphore mnémotechnique
                              et utilitaire pour apprendre son anatomie comparée à l’université, pas une inscription dans
                              la réalité biologique. On devrait lui préférer la métaphore utilitaire de « carte », laquelle
                              a d’ailleurs le mérite de la clarté. Au demeurant, la pensée phylogénétique à elle seule
                              est incompatible avec cette notion de « plan » (Lecointre, 2013). La notion d’ « information
                              génétique » est en débat, et l’on pourrait même dire que si on voulait la conserver il faudrait
                              qu’elle soit redéfinie. Mais ce serait là l’objet d’un autre article.

                              Guillaume Lecointre

                              BIBLIOGRAPHIE

                              Quelques articles de fond, surtout récents et par ordre chronologique, attestant ces change-
                              ments
                              Elowitz, M.B. et al. – « Stochastic, Gene expression in a single cell » - Science 297 (5584) - pp.
                              1183-1186 - 16 août 2002.
                              Laland, K. et al. - « Does Evolutionary theory need a rethink? » - Nature 514 - pp. 161-164 - 9
                              octobre 2014.
                              Enriquez-Navas P.M. et al. – « Science Translational » - Medicine 8 (327) - 24 février 2016.
                              Zhao et al. - PNAS 113 (8) - pp. 2140-2145 - 24 février 2016.
                              Kiberstis P.A. - Science 352 (6282) - pp. 163 - 8 avril 2016.
                              Turajlic S. & Swanton - Science 352 (6282) - pp. 169-175. - 8 avril 2016.
                              Willyard C. - Nature 532 - pp. 166-168. - 14 avril 2016.

                              Quelques livres et articles de vulgarisation pour aller plus loin
                              Dossier Pour La Science n°81 - « L’hérédité sans gènes » - Décembre 2013.
                              La Recherche - « Le hasard au cœur de la Vie » - n° 434 - octobre 2009.
                              Pour La Science – « Hasard et incertitude » - n°385 - novembre 2009.
                              Capp, Jean-Pascal - Nouveaux regards sur les cellules souches - Editions Matériologiques -
                              2015.
                              Heams, Thomas, Huneman, Philippe, Lecointre, Guillaume et Silberstein, Marc. Les Mondes
                              darwiniens. L’évolution de l’évolution. - Seconde Edition - Editions Matériologiques - Paris 2011.
                              Kupiec, Jean-Jacques, Olivier Gandrillon, Michel Morange et Marc Silberstein (éditeurs) – Le
                              hasard au cœur de la cellule - Editions Matériologiques - Paris 2009.
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  Thème 3 : le corps humain et la santé




                              Lecointre, Guillaume – Descendons-nous de Darwin ? - Le Pommier - 2015.
                              Lecointre, Guillaume – « Mauvais plan ! »– Espèces - revue d’histoire naturelle - n°9 - pp. 58-59
                              - 2013.
                              Autres publications
                              Deutsch, Jean - Le gène. Un concept en évolution – Seuil – Paris - 2012
                              Gage, Fred et Muotri, Alysson – « Des gènes sauteurs dans le cerveau » - Dossier Pour La
                              Science n°81 « L’hérédité sans gènes », pp. 18-23 - 2013.
                              Heams, Thomas. - « Biologie moléculaire : affronter la crise de la cinquantaine » -pp. 237-261
                              in Dubessy, Jean, Lecointre, Guillaume et Silberstein, Marc (éditeurs) - Les matérialismes (et
                              leurs détracteurs) – Syllepse – Paris – 2004.
                              Heams, Thomas – « Vers une théorie probabiliste du vivant » - Prisme n°12 - publié par le
                              Centre Cournot pour la recherche en économie – Paris -2008.
                              Heams, Thomas – « Expression stochastique des gènes et différenciation cellulaire » pp. 31-62
                              - in Kupiec, Jean-Jacques, Olivier Gandrillon, Michel Morange et Marc Silberstein (éditeurs) -
                              Le hasard au cœur de la cellule - Editions Matériologiques – Paris - 2009.
                              Heams, Thomas – « Existe-t-il un programme génétique ? » - pp. 131-146 in Kupiec, Jean-
                              Jacques - La vie, et alors ? – Belin – Paris - 2013.
                              Kupiec, Jean-Jacques - L’origine des individus – Fayard – Paris - 2008.
                              Kupiec, Jean-Jacques – L’ontophylogenèse. Evolution des espèces et développement de l’individu.
                              - Collection Sciences en questions – Quae – Versailles - 2012.
                              Kupiec, Jean-Jacques - La vie, et alors ? – Belin – Paris - 2013.
                              Lewontin, Richard - La triple hélice. Les gènes, l’organisme, l’environnement – Seuil – Paris -
                              2003.
                              Longo, Giuseppe, Miquel, Paul-Antoine, Sonnenshein, Carlos, Soto Ann. - « Is information a
                              proper observable for Biological organization ? » - Progress in Biophysics and Molecular Biology,
                              109 (3) – pp. 108-114 - 2012.
                              Mayr, Ernst. - Principles of systematic zoology - McGraw-Hill - New York - 1969.
                              Mayr, Ernst. - Histoire de la biologie – Fayard –Paris - 1982.




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